L'invasione delle rane è cominciata e il B.P.R.D., insieme all'esercito degli Stati Uniti d'America, è partito immediatamente alla ricerca dei nidi di questi pericolosissimi mostri dall'origine misteriosa: un sottomarino in disuso, una chiesa alquanto bizzarra, fino alle rovine di Villa Cavendish, il luogo dove Hellboy ha incontrato le rane per la prima volta.