Fuggito dalla prigionia, ma non per questo salvo, Desmond si unisce a Lucy e ad altri Assassini. Costoro sono subito costretti a mettersi in moto: gli uomini della Abstergo sono infatti sulle loro tracce. Nel movimentato viaggio Desmond rientra nell'Animus e inizia a rivivere il passato di Aquilus, suo antenato romano alla ricerca di un misterioso artefatto dai poteri sorprendenti. In un gioco di inseguimenti e tradimenti, presente e passato si incrociano in maniera imprevedibile.